La Validación de Procesos como un punto de interés para nuestro centro de competencia de Cualificaciones y Validaciones

En el año 2019, hemos seleccionado la validación de procesos como nuestro punto de interés. En tres sesiones, repartidas durante el 2019, el tema será analizado en profundidad. En este primer artículo ahondaremos en los principios generales del tema. A continuación, resumiremos los asuntos tratados.

Para empezar, nos referimos a las guías que cubren este tema, incluidas la ICH8 R2, el Anexo 15 y el “Process validation: general principles and practices“ de la FDA.  En todas ellas se recomienda el “enfoque en el ciclo de vida” (“life cicle approach”), donde el “Quality by Design” es una herramienta apropiada aplicada en la validación de procesos. El Anexo 15, además, hace una distinción entre la validación tradicional y la validación en continuo del proceso.

En general, en la validación de procesos podemos diferenciar tres etapas diferentes:

Etapa 1 – Diseño del Proceso (Process Design)

Un proceso “robusto” comienza con el diseño del proceso mediante los CQAs basados en los QTPPs de un producto.

¿Qué son los QTPPs? QTPPs (por su nombre en inglés, Quality Target Product Profile) representan el Objetivo de Perfil de Calidad del Producto y significan un resumen prospectivo de las características de calidad de un medicamento, que debe conseguirse idealmente, para asegurar la calidad deseada, teniendo en cuenta la seguridad y la eficacia. Algunos ejemplos de QTPP son: la vía de administración, la forma farmacéutica, biodisponibilidad, dosis, estabilidad, …

Además de los QTPPs deben definirse un número de potenciales CQAs (por su nombre en inglés, (Critical Quality Attribute). Los CQAs representan los Atributos Críticos de Calidad y es una propiedad o característica física, química, biológica o microbiológica que debe estar dentro de un límite, rango o distribución apropiado para asegurar la calidad deseada del producto.  Los CQAs se determinan según una Evaluación de Riesgos. La Evaluación de Riesgos es un valioso proceso basado en conocimientos científicos y que se usa en la gestión de riesgos de calidad pudiendo ayudar a identificar qué atributos del material (“material attributes”) y parámetros del proceso (“process parameters”) tienen un potencial efecto sobre los CQA del producto.

Es importante definir el Espacio de Diseño (“Design Space”), consiste en la combinación multidimensional y la interacción de todos los parámetros del proceso y su efecto en los CQA. El Espacio de Diseño normalmente se desarrollará en el laboratorio o a escala piloto y puede dividirse en diferentes límites restrictivos, llamados: EOF (“Edge Of Failure” o Límite del Fallo), PAR (“Proven Acceptance Range” o Rango de Aceptación Probado) and NOR (“Normal Operating Range” o Rango Normal de Operación).

EOF se define como el punto del espacio de diseño donde, los lotes o las unidades individuales, fallará los criterios de aceptación de lote. El EOF puede determinarse experimentalmente explorando el espacio de diseño hasta que se detecten fallos o simulando el espacio de diseño extrapolado, aunque los fallos no se hayan detectado experimentalmente.

PAR se considera como el rango caracterizado del parámetro por el cual se verifica que el proceso será robusto y cuyo resultado es un producto que cumple con las especificaciones predeterminadas. El PAR puede establecerse a través de experimentos a escala laboratorio o en lotes piloto de producción.

NOR del proceso se encuentra dentro del PAR para cada parámetro crítico del proceso. Este rango refleja la variación esperada del proceso y la capacidad para controlar el (equipo) parámetro. El NOR asegura que el producto se fabrica cumpliendo las especificaciones predeterminadas.

Etapa 2 – Cualificación del Proceso (Process Qualification)

Durante la etapa de Cualificación del proceso (PQ) del proceso de validación, se evalúa el diseño del proceso para determinar su capacidad para ser reproducido en una fabricación comercial.

Los CPPs (Critical Process Parameters o Parámetros Críticos del Proceso) que tienen impacto en los CQAs deben verificarse durante la cualificación y se usarán en la cualificación en continuo del proceso para el control en proceso. Algunos CPPs típicos son: la velocidad de tamizado, la velocidad de agitación, temperatura, …

En la típica validación tradicional, se habría “validado” un solo parámetro dentro de los criterios de aceptación. Con el enfoque del “Quality by Design” se implementa la interacción entre diferentes CPPs que pueden ser evaluados y definidos, dando más control y visión del proceso dentro del Espacio de Diseño.

Además, en la validación tradicional es sagrado el número 3, realizando 3 lotes de validación consecutivos durante la cualificación, esto no es aplicable al enfoque QbD como tal. Hay que definir cuántos lotes/ciclos de validación son necesarios para cubrir todas las variaciones en los CCPs que tienen un impacto crítico en los CQAs. Por eso, puede que aún se mantenga el número 3 pero también pueden ser más o menos los lotes/ciclos a realizar. Para ello, se necesita una justificación sólida y basada en una evaluación de riesgos.

Cabe mencionar en que existe distinción entre las guías de la UE y de la FDA en cómo se nombra a este proceso. Mientras que en las guías de la UE se le llama “process qualification”; en la FDA recibe el nombre de “process performance qualification”. Esto podría llevar a una confusión ya que en las guías de la UE la cualificación del proceso (performance cualification) se usa normalmente para nombrar a la última etapa de la cualificación de un equipo.

Etapa 3 – Verificación Continua del Proceso (Continuous Process Verification)

Durante esta etapa, se realiza el seguimiento continuo durante el proceso de fabricación de los CCPs identificados, evaluando que los datos aseguran un estado de control. La evaluación de los datos recogidos durante el proceso de fabricación se usa para identificar desviaciones no deseadas de los CPPs definidos durante la cualificación. Esta información se puede utilizar, por ejemplo, para identificar tendencias, las cuales se pueden usar a su vez para tomar acciones correctivas o preventivas, en caso necesario. Esto conlleva a un control más directo del proceso ya que las desviaciones pueden detectarse durante el proceso de fabricación en sí, tomando de esta manera medidas inmediatas.

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