ANEXO I EU GMP: ¿ESTAMOS PREPARADOS PARA LOS RETOS QUE SE NOS PLANTEAN TRAS SU REVISIÓN?

28/03/2019 -

Después de meses en revisión y muchas preguntas surgidas, parece que se acerca el momento de implementar los nuevos requisitos que aparecen en la revisión del Anexo I. Pero, ¿estamos preparados?

Se prevé que durante el año 2019 entre en vigor la nueva revisión del anexo I de las EU GMP’s que pasará de tener 16 páginas (127 artículos) a 50 páginas (269 artículos). Esto significa un mayor detalle creando un documento casi completamente nuevo, reorganizándose para tener una estructura más lógica.

Aunque algunas de las prácticas ya se llevaban a cabo y aparecían en guías como PIC’s, PDA e ISO, no es hasta ahora que se han puesto por escrito en la norma, por lo que surgen muchas preguntas, entre ellas: ¿Cuáles son las diferencias significativas entre las dos versiones? ¿A qué retos nos enfrentamos? ¿Cuál será la inversión necesaria para cumplir estos requisitos?

¿QUÉ ES EL ANEXO I Y A QUIÉN APLICA?
El anexo I es un documento GMP publicado por la Comisión Europea y dedicado a la fabricación de productos estériles; por tanto, todas las compañías farmacéuticas que fabrican productos estériles deben cumplir esta normativa. Algunas partes de dicho anexo también se aplican a compañías que fabrican productos que requieren un ambiente limpio de fabricación.

¿CUÁLES SON LAS PRINCIPALES DIFERENCIAS ENTRE LAS DOS VERSIONES?
Como se ha citado anteriormente, la primera diferencia a simple vista es la reestructuración del contenido. Nos centraremos a continuación en indicar cuáles son las diferencias más importantes y que han generado más dudas:

Sistema de Calidad
El Sistema de Calidad se debe centrar en crear una estrategia general (Control Strategy) para mantener el riesgo de contaminación bajo control. Se deben realizar Análisis de Riesgos para identificar, analizar, eliminar (si aplica) y controlar los riesgos de contaminación.

Las investigaciones de las No Conformidades se deben centrar sobre todo en el impacto que pueden tener en la esterilidad, no solo del lote al que afecta, sino de otros lotes que han podido o pueden quedar potencialmente afectados. Cada una de las desviaciones deberá investigarse
para conocer su causa raíz (Root Cause Analysis).

Todos los fabricantes de estériles deben tener disponible el documento con la Control Strategy de cara a auditorías e inspecciones.

Personal
La cualificación del personal para entrar en las salas blancas está totalmente integrada en los sistemas de calidad de las empresas desde hace tiempo. Ahora aparecen nuevos conceptos como la habilidad del personal para ponerse la ropa aséptica, la evaluación periódica participando en procesos de simulación aséptica (APS) y controles médicos y microbiológicos; sin embargo, lo que más llama la atención es que aparece por primera vez el término descualificación del personal surgiendo las preguntas: ¿Cuándo se considera que una persona está descualificada? ¿Cuándo es necesaria la recualificación del personal? Parece que el criterio a aplicar sería que dicha descualificación afectaría a personas que hayan estado alejadas por largas temporadas del puesto de trabajo, necesitando así que sea formado nuevamente y, además, habría que valorar su participación en un APS con resultado conforme.

Otros cambios que aparecen es que se deberá determinar tanto el número mínimo como máximo de personas presentes en cada área. Además de la prohibición ya conocida y asumida por todos de no poder entrar en zonas limpias con reloj de pulsera, maquillaje o joyas, la norma se adapta a los nuevos tiempos prohibiendo también la entrada de teléfonos móviles.

Indica también que las condiciones ambientales de humedad y temperatura deben facilitar un nivel de confort adecuado al personal, para evitar que se produzcan movimientos bruscos, evitando así la creación de un flujo/movimiento de aire errático.

Locales
En esta sección, como novedad, se recomienda el uso de zonas diferenciadas para la entrada y salida del personal a zona aséptica, surgiendo la duda de si es necesario invertir tiempo y dinero en adecuar las instalaciones a dicho requisito. De momento, parece ser que este requisito solo afectaría a las nuevas instalaciones. Por el contrario, para las instalaciones ya existentes de momento se aceptaría considerar este punto en el documento de Control Strategy.

El paso de materiales a través de pasamuros no estará permitido a no ser que posea renovación de aire. Dicho paso debe estar cualificado y tener un listado de materiales autorizados.

En cuanto a la cualificación de las salas, a diferencia de cómo se hacía hasta ahora, se basará solo en el contaje de las partículas de 0,5 μ de modo que se armoniza el criterio con la ISO 14644. Sin embargo, para la monitorización de las salas, sí que se recomienda incluir también las partículas de 5 μ, ya que son un buen indicador a la hora de evaluar tendencias.

En la desinfección de las instalaciones se introduce la necesidad del uso de un esporicida periódicamente y se sugiere el uso de VPH (Vapour Hydrogen Peroxide) como desinfectante para reducir la contaminación microbiológica en lugares inaccesibles.

Equipos
Una de las novedades de esta sección es que los requisitos de monitorización de los equipos, como pueden ser el mantenimiento o las recualificaciones, se deben definir desde la etapa de diseño.

Se indica también que tanto los contadores de partículas como los tubos, deben estar cualificados y se indica que los tubos deben ser de menor longitud de los permitidos hasta ahora.

Una de las novedades más relevantes es que se contempla el uso de tecnologías de barreras como RABS (Restricted Access Barrier System) y aisladores, para minimizar al máximo el contacto directo con el producto.

Servicios
Para la obtención de agua para inyección (WFI) se especifica que se debe realizar a partir de agua purificada y se permite, además de la tradicional destilación, que su obtención sea por doble ósmosis más nanofiltración o ultrafiltración, aunque los reguladores siguen prefiriendo la destilación.

Los sistemas de obtención de agua deben tener una monitorización continua, con sistemas de TOC y conductividad on line. Cualquier resultado en el límite de alarma deberá ser seguido e investigado hasta la causa raíz y realizar un análisis de riesgos.

El vapor usado para esterilización debe generarse a partir de agua baja en endotoxinas y su calidad debe evaluarse periódicamente en comparación con los parámetros validados.

Los gases que están en contacto directo con el producto o envase primario se deberán filtrar por 0,22 μ y ser estériles, teniendo que realizar la integridad del filtro y considerarse como un requisito para liberar el lote.

Fabricación
Sin duda, la fabricación es una de las secciones que más preguntas ha generado, debido también a que es la más extensa de todas. Además de las novedades que se puedan añadir a cada uno de los puntos, se incluyen los conceptos de ‘closed systems’ y ‘single use systems’.

Se recomienda el uso de ‘sistemas cerrados’ porque se reduce el riesgo de contaminación ambiental tanto microbiológica como química. En función del riesgo de que el sistema no mantenga su integridad durante el proceso, se puede evaluar cuál es la clasificación de la sala en la que se coloque, pudiendo ser incluso una sala D.

Para sistemas de un solo uso, se recomienda realizar compatibilidad entre materiales, por ejemplo, mediante estudios de absorción o reactividad. También se recomiendan los estudios de extraíbles y lixiviados para asegurar que no se ceden sustancias indeseadas al producto.

Otras de las novedades es la necesidad de realizar la integridad del filtro después de ser esterilizado y antes de ser usado, el conocido como PUPSIT (Pre Use Post Sterilization Integrity Testing), lo que supondrá para las empresas una compleja configuración para poder realizar este test en línea y saber qué riesgo microbiológico tendrá la manipulación de los filtros después de su esterilización.

Otras novedades de esta sección se citan a continuación, aunque no se limitan solo a estas:

  • Las soluciones con esterilización terminal deberán filtrarse para reducir el biodurden antes del llenado final.
  • En procesos asépticos, para reducir el número de intervenciones en un ambiente de grado A, se recomienda el uso de RABS (Restricted Access Barrier System) y automatizar los procesos lo máximo posible, disminuyendo así los riesgos de contaminación por intervención.
  • Los materiales susceptibles de generar fibras no están permitidos en las áreas limpias, hecho que se considera difícil de asumir ya que existen estudios que dicen que los propios guantes usados por el personal generan partículas y fibras.
  • La transferencia de viales parcialmente cerrados al liofilizador deberá realizarse bajo condiciones de grado A todo el tiempo y, si es posible, sin intervención del personal.
  • El 100% de los envases cerrados por fusión se someterán a una prueba de integridad, en los demás envases se realizará un plan de muestreo basado en QRM. Además, solo la inspección visual no se considerará método de test de integridad aceptable.
  • En los envases cerrados al vacío, además de que mantenga ese vacío durante un periodo adecuado y determinado, ahora se incluye el requisito de que se mantenga durante toda la vida del producto.
  • En la revisión de los productos parenterales además de que se tenga que mirar el 100%, se añade también la necesidad de usar QRM para determinar cuál es el defecto y su criticidad para con el paciente y su vía de administración. Los lotes que tengan un alto contenido de defectos deberán evaluarse si se rechazan parcial o totalmente. Se aconseja tener una biblioteca de defectos que se utilicen para la formación del personal.
  • La recualificación del personal que realiza la inspección visual debe ser anual.
  • Cuando se usen indicadores biológicos (IB’s), estos deberán ser verificados antes de su uso.

Monitorización
Tal y como comentábamos anteriormente, aunque para la cualificación inicial solo sea necesario el contaje de partículas de 0,5 μ, cuando se realice la monitorización de las salas, se deberán tener en cuenta las partículas de 5 μ de tamaño, ya que puede servir como una herramienta de diagnóstico para detectar fallos de máquinas, equipos o HVAC de manera temprana. Además, con los equipos actuales, aún existen limitaciones para el contaje de partículas de 0,5 μ.

Las condiciones de monitorización, como la frecuencia, el volumen de la muestra o la duración, así como los límites de alerta y de acción, incluyendo la investigación de la acción correctiva, se deberán establecer según un análisis de riesgos.

En cuanto a la simulación del proceso aséptico o APS por su nombre en inglés (Aseptic Process Simulation), además de ser mucho más detallado en cuanto a cómo realizarlo, se puede destacar que el personal involucrado debe participar al menos en uno durante el año; añadiendo, además, que cuando el proceso de llenado es manual, se requiere que este personal participe cada 6 meses, con resultado conforme.

A diferencia de la versión anterior del Anexo que permitía un vial contaminado si el lote era mayor de 5.000 unidades, realizando una investigación de la causa de dicha contaminación, ahora el crecimiento debe ser cero. En caso de encontrar alguna unidad contaminada, se deberá realizar una investigación para conocer su causa raíz, requiriéndose, además, la repetición del APS. El número de APS a realizar se evaluará siguiendo los principios de QRM.

También indica que, aunque el producto se dosifique en envases topacios, el APS se deberá realizar con envases transparentes para poder visualizar si hay crecimiento dentro de los mismos.

Control de calidad
Quizás lo más llamativo de esta sección es que se requiriere que el test de esterilidad de las unidades se realice bajo condiciones asépticas y, como mínimo, con el mismo estándar de sala limpia en la que se ha fabricado el producto.

Conclusión
Aparte del reto económico para la industria de medicamentos estériles que puede suponer adaptarse a los nuevos requisitos en cuanto a instalaciones, y a modo de resumen, los aspectos más importantes a resaltar de esta nueva versión del Anexo I son:

  • La aplicación de Quality Risk Management (QRM) en todas las secciones del documento.
  • La creación de un documento formal de Control Strategy para explicar las medidas de control de la contaminación en toda la planta teniendo en cuenta todos los factores de riesgo de manera holística.
  • Reducir al máximo la intervención humana con el uso de sistemas de barrera RABS y automatizando al máximo todas las etapas de fabricación.
  • La importancia de la formación del personal involucrado y la creación de procedimientos para asegurar la cualificación del personal en todo momento

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